14-7. エピジェネティックス(後天的獲得形質)の安定化

  Scienceに後天的獲得形質(エピジェネティクス)の安定化に関する論文が掲載されましたのでご紹介します。
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Trim28 Is Required for Epigenetic Stability During Mouse Oocyte to Embryo Transition

Daniel M. Messerschmidt, Wilhelmine de Vries, Mitsuteru Ito, Davor Solter, Anne Ferguson-Smith, Barbara B. Knowles

Abstract

Phenotypic variability in genetic disease is usually attributed to genetic background variation or environmental influence. Here, we show that deletion of a single gene, Trim28 (Kap1 or Tif1β), from the maternal germ line alone, on an otherwise identical genetic background, results in severe phenotypic and epigenetic variability that leads to embryonic lethality. We identify early and minute epigenetic variations in blastomeres of the preimplantation embryo of these animals, suggesting that the embryonic lethality may result from the misregulation of genomic imprinting in mice lacking maternal Trim28. Our results reveal the long-range effects of a maternal gene deletion on epigenetic memory and illustrate the delicate equilibrium of maternal and zygotic factors during nuclear reprogramming.
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BioQuick Nwesの要約は以下の通りです。

エピジェネティック・マーカーの安定に必須である卵子タンパクがみつかる 

  母親の卵子に存在するタンパク質、TRIM28が受精後特定の化学修飾、または特定の遺伝子上エピジェネティック・マーカーを保存するために必要不可欠であると、 A*STAR医学生物学研究所(IMB)の国際研究チームが発表した。本研究は2012年3月23日付けのScience誌に掲載され、 不妊症におけるエピジェネティクスの働きを研究するスタート地点になると思われる。

  これまでの研究では、核の初期化およびインプリンティングの両方が、胚の生存および成長にとって不可欠であると示されてきた。 しかし、初期の胎児期における、これら二つのプロセスの複雑な関係を管理するメカニズムは、今まで明確にされていなかったのである。 DNA上のエピジェネティック・マークのほとんどは、受精後すぐに消されてしまう。核初期化とよばれるこの消去プロセスは、初期の胚細胞があらゆる細胞型に発展できるように、 両親からの遺伝子をリセットするのである。一方、母親と父親からの特定の遺伝子上のエピジェネティック・マークのいくつかは保存されなければいけない。 これらの遺伝子は“インプリント”と言い、胚の生存のために重要である。これらのインプリント遺伝子の適切な発現が、正常な胚の成長につながるのである。

  インプリント遺伝子のエピジェネティック・マークが保護されなかった場合、重度の胚発達異常が複数起こる。IMB責任研究員、デイボー・ソルター博士およびバーバラ・ノウルズ博士は、 遺伝的に同一の近交系マウスを研究に使用し、TRIM28欠損卵子から生じた胚は受精後どれも生き残らなかった事を見せた。胚は発生の様々な段階で死亡し、異なった発達障害をもっていた。 単一遺伝子の欠如による遺伝性疾患をもつ個人間では一貫して似たような障害が見られるが、母性TRIM28欠損マウスでは遺伝的に同一であるのに異なる奇形が見られた。

  これらの知見および核初期化におけるTRIM28の役割を解明するため、本論文の第一著者、ダニエル・メッサーシュミット博士は、A*STARシンガポール臨床化学研究所(SICS)客員教授、 英国ケンブリッジ大学のアン・ファーガソン博士と共に、発生において重要であることが知られているインプリント遺伝子のエピジェネティック状態および発現レベルを調べる包括的な研究を行った。 高度なマイクロアレイ解析および最先端の生化学的技術を用いて、この臨界期においてTRIM28の存在が重要であるだけでなく、TRIM28の生成量およびそのタイミングが、 その後のインプリント遺伝子の発現を大きく左右することが判明した。

  ゲノムインプリンティングは30年前、ウィスター研究所のデイボー・ソルター博士およびケンブリッジ大学のアジム・スラーニ博士によって始めて報告された。 最近、ソルター博士は核初期化および遺伝的インプリントの相互作用が、学校で教師が黒板に長い文字列を書くというアナロジーによって、説明できることを示唆した。 クラスの終わりに、後日授業で使うところをマーク(インプリント・マーク)し、残りは掃除のおばさんに消してもらう(初期化を行う)。

  「我々は長い間、この文字列の部分が消されないで残る理由が分かりませんでした。本研究によってそれがやっと解明されたのです!TRIM28が“掃除のおばさん”に 消す部分と消さない部分を指示するのです。」と、ソルター博士は説明する。「本研究によって、卵子内の母性遺伝子が、どのようにエピジェネティック遺伝を忠実に実行するのかが、 推察されるようになったのです。これらの知見は不妊症患者のために行われている体外受精に関係しているだけでなく、発達や疾患におけるエピジェネティック・メカニズムの重要性を 強調しているのです。」と、アジム・スラーニ博士は語る。

  「卵子のTRIM28欠損は、なぜ女性が何度も妊娠に失敗するのかを説明できます。胚は異なるステージで死亡し、複数の異なる障害を表すのです。」と、 本研究の責任著者、バーバラ・ノウルズ博士は語る。「エピジェネティック修飾の違いを比較し、その役割を解析することは、ヒトの発達および疾患の研究においてとても重要なのです。 本研究は核初期化において重要な構成要素を明らかにしました。われわれの研究は、患者の個別化細胞治療を行なうため検討すべき、臨床的情報の推定に役に立つでしょう。 本知見は、基礎研究における発見が生物学の謎を解き、患者の治療方針を組み立てる道を開いてくれることでしょう。」と、IMBディレクター、ブリジット・レーン教授は語る。


以上

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