15-33. チベット人の高地適応に寄与する遺伝子多様体

「Nature Genetics」の2014年8月14日オンライン版に、「チベット人の高地適応に寄与する遺伝子多様体」という解説記事が出ましたので合わせて報告します。
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Gene variant contributes to Tibetan high-altitude adaptation

Nature Genetics Published 14 August 2014, doi:doi:10.1038/ng.3067
Felipe R Lorenzo, Chad Huff, Mikko Myllymaki, Benjamin Olenchock, Sabina Swierczek, Tsewang Tashi, Victor Gordeuk, Tana Wuren, Ge Ri-Li, Donald A McClain, Tahsin M Khan, Parvaiz A Koul, Prasenjit Guchhait, Mohamed E Salama, Jinchuan Xing, Gregg L Semenza, Ella Liberzon, Andrew Wilson, Tatum S Simonson, Lynn B Jorde, William G Kaelin Jr, Peppi Koivunen & Josef T Prchal

Abstract

Tibetans do not exhibit increased hemoglobin concentration at high altitude. We describe a high-frequency missense mutation in the EGLN1 gene, which encodes prolyl hydroxylase 2 (PHD2), that contributes to this adaptive response.

We show that a variant in EGLN1, c.[12C>G; 380G>C], contributes functionally to the Tibetan high-altitude phenotype. PHD2 triggers the degradation of hypoxia-inducible factors (HIFs), which mediate many physiological responses to hypoxia, including erythropoiesis.

The PHD2 p.[Asp4Glu; Cys127Ser] variant exhibits a lower Km value for oxygen, suggesting that it promotes increased HIF degradation under hypoxic conditions.

Whereas hypoxia stimulates the proliferation of wild-type erythroid progenitors, the proliferation of progenitors with the c.[12C>G; 380G>C] mutation in EGLN1 is significantly impaired under hypoxic culture conditions.

We show that the c.[12C>G; 380G>C] mutation originated ~8,000 years ago on the same haplotype previously associated with adaptation to high altitude.

The c.[12C>G; 380G>C] mutation abrogates hypoxia-induced and HIF-mediated augmentation of erythropoiesis, which provides a molecular mechanism for the observed protection of Tibetans from polycythemia at high altitude.

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Nature Geneticsオンライン版の紹介文を転載しますので、より詳しく知りたい方は原文をどうぞ!

チベットの高地民族が極度の高地で生活できるようになった主な要因としてEGLN1遺伝子の多様体を挙げる論文が、今週、オンライン版に掲載される。チベットの高地民族は、 この遺伝子多様体を持っているため、低酸素環境に応答した赤血球の過剰産生が起こらないようになっているというのだ。高地に適応していない場合には、低酸素環境下で、 命にかかわる合併症が起こる。

平均標高が4500メートルを超えるチベット高原は、世界で最も高い場所にあり、そこでの酸素濃度は、海面における酸素濃度の3分の2しかない。そうした環境に適応していない者が 低酸素状態に置かれると、ほとんどの場合、赤血球の過剰産生が起こり、そのために血液の粘度が高くなる。これにより、血流と酸素供給が損なわれ、命取りになることもある。

今回、Josef Prchalたちは、チベット生まれで米国内に居住するチベット高地民族を被験者として、その高地適応の遺伝的基盤を調べた。 この研究では、基盤となる遺伝子の候補についての高分解能解析が行われ、EGLN1遺伝子の多様体が新たに同定された。この多様体は、チベット人全体の約85%に見られ、 チベット人以外の場合の保有率は、わずか0.8%だった。Prchalたちは、チベット人とそれ以外の人々から採取した血液から細胞を単離し、 EGLN1遺伝子にコードされたチベット型のPHD2タンパク質が赤血球の産生を効率的に抑制するが、その作用は酸素濃度の低い時だけ生じることを明らかにした。

以上
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