9-1. エピジェネティクス:遺伝子制御の仕組みとは! rev.2

rev.2

  分子進化学では既に分子レベルでの後天的な獲得形質の遺伝(エピジェネティクス)は認められており、そもそも遺伝子の発現スイッチの オン/オフがエピジェネティクスであることがわかりつつありますが、いわゆるマクロの進化学つまりダーウィンの進化論の狂信的な 信者にとっては、ラマルク的分子進化論はまだ受け入れたくない状況にありますが外堀は埋まりつつあります。

  分子生物学徒出身の当ガラパゴス史観も最新の進化学を是とする立場ですが、エピジェネティクスだけが最新ではなく、内在性 レトロウイルスと異種間交配も含まれ、特に内在性レトロウイルスの役割は今後大きく取り上げられるはずです。

  エピジェネティクスが重要なテーマになってきたのは、医学界で常識とされてきた、獲得形質は生殖時に白紙に戻る、 といわれてきたからです。 ところが、もし白紙に戻るならそもそも生物は進化をしなかったはずなのです。突然変異が定着したのもエピジェネティクスなのです。 突然変異は突然獲得した形質です。生殖現象で白紙に戻るなら生物は今でも前核生物のままでしょう。

  エピジェネティクスの卑近な例は、ホモサピエンスが獲得してきた適応があります。見た目がわかりやすいので理解しやすいと思います。
 ・ネアンデルタール人との交配で受け継いだ高緯度地適応、色白肌/赤髪・碧眼/彫深顔等
 ・寒冷化したシベリアで獲得した寒冷地適応、シベリア系民族のフルフラット顔
 ・強烈な黄砂環境下で獲得した黄砂適応、黄色肌/フルフラット顔
  等です。

  では、先日の新聞の記事をご紹介します。   

 

以上
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9-1. エピジェネティクス:遺伝子制御の仕組みとは! rev.2

rev.1

  当ガラパゴス史観が参考本としている最新進化学の「破壊する創造者」の骨子は「内在性レトロウイルス」が進化の要因でもあった、 というものと、エピジェネティクス(後天的獲得形)という進化の仕組みが働いている、というものです。興味のある方は読んでください。

  このエピジェネティクスはかってラマルクの進化論として知られていた「後天的な獲得形質」による進化が、分子遺伝のレベルで間違いなく働いていることを証明するものでした。 最近やっと多くの研究者に受け入れられつつある古くて新しい進化論になります。

  その提唱者が日本国際賞を受賞され、その記事が新聞に掲載されたので転載します。

  ご興味のある方は「破壊する創造者」をお読みになってから、グローバル論文をお読みすることをお薦めします。
 
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  紹介記事13-1.「破壊する創造者」で書いていますが、復習をしますと、

  最新の進化学で報告されている「進化」の4っの要因は、
    「進化」は、推進力となる4つのファクター
     (1) 突然変異
     (2) 共生(内在性レトロウイルスとの)
     (3) 異種交配
     (4) エピジェネティクス(後天的獲得形質)

  これにダーウィンの
     (5) 自然選択
    との相互作用で進化が起る、と説明されています。

  出アフリカしたホモサピエンスが、狩猟採集に留まった非出アフリカ組ネイティヴ・アフリカンに対し、進化できた要因は、

 (1)先輩人類のネアンデルタール人との交雑により、ネアンデルタール人が出アフリカ後60万年掛けてユーラシア(特にヨーロッパ)大陸の 高緯度地域で獲得したエピジェネティクスを一気に獲得したこと。
  どんな形質を獲得したかは、記事3-14. 人類の祖先たち(猿人、原人、旧人)をお読みください。

 (2)またネアンデルタール人が築き上げていた、ホモエレクトスから進化したばかりのホモサピエンスと比べて、はるかに高度だった 先進文化を一気に獲得した。ことによります。

  出アフリカ後、中東でネアンデルタール人と遭遇したホモサピエンスは、恐らく交雑でY-DNA「DE」(YAP)とY-DNA「CF」系(非YAP)に 分化した可能性が大です。
  より多くの形質を受け継いだ方が「CF」となり、「CF」系はネアンデルタール人が出アフリカ後ユーラシア大陸で数十万年かけて 獲得した形質(エピジェネティクス)を一気に受け継いだ可能性が高いのです。

  更に「C」系はアジア大陸に到達後、寒冷化するシベリアで「寒冷地適応」と呼ばれるエピジェネティクスを獲得し、 フラットフェースや一重瞼などを現代に伝えています。

    「F」系は、インド亜大陸で、恐らく在地の新たなレトロウイルスに感染したり、インド型のネアンデルタール人と交雑し変異が生じ 更に分化したものと考えられます。
  シベリアで発見されたアジア型ネアンデルタール人のデニソワ人との交雑は恐らく新たな分化を生じたはずですが、 最も新しい亜型であるY-DNA「Q」と「R」を分化させた可能性があります
  特にY-RNA「R1a」のブロンド髪やY-DNA「R1b」の赤毛はネアンデルタール人から対立遺伝子が検出されているらしいので、 「ホモサピエンスの数万年程度の歴史では到底獲得出来ない形質」という説明が正しいなら、ネアンデルタール人やデニソワ人との 交雑で一気に獲得したとしか考えられないそうです。

以上
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14-7. エピジェネティックス(後天的獲得形質)の安定化

  Scienceに後天的獲得形質(エピジェネティクス)の安定化に関する論文が掲載されましたのでご紹介します。
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Trim28 Is Required for Epigenetic Stability During Mouse Oocyte to Embryo Transition

Daniel M. Messerschmidt, Wilhelmine de Vries, Mitsuteru Ito, Davor Solter, Anne Ferguson-Smith, Barbara B. Knowles

Abstract

Phenotypic variability in genetic disease is usually attributed to genetic background variation or environmental influence. Here, we show that deletion of a single gene, Trim28 (Kap1 or Tif1β), from the maternal germ line alone, on an otherwise identical genetic background, results in severe phenotypic and epigenetic variability that leads to embryonic lethality. We identify early and minute epigenetic variations in blastomeres of the preimplantation embryo of these animals, suggesting that the embryonic lethality may result from the misregulation of genomic imprinting in mice lacking maternal Trim28. Our results reveal the long-range effects of a maternal gene deletion on epigenetic memory and illustrate the delicate equilibrium of maternal and zygotic factors during nuclear reprogramming.
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BioQuick Nwesの要約は以下の通りです。

エピジェネティック・マーカーの安定に必須である卵子タンパクがみつかる 

  母親の卵子に存在するタンパク質、TRIM28が受精後特定の化学修飾、または特定の遺伝子上エピジェネティック・マーカーを保存するために必要不可欠であると、 A*STAR医学生物学研究所(IMB)の国際研究チームが発表した。本研究は2012年3月23日付けのScience誌に掲載され、 不妊症におけるエピジェネティクスの働きを研究するスタート地点になると思われる。

  これまでの研究では、核の初期化およびインプリンティングの両方が、胚の生存および成長にとって不可欠であると示されてきた。 しかし、初期の胎児期における、これら二つのプロセスの複雑な関係を管理するメカニズムは、今まで明確にされていなかったのである。 DNA上のエピジェネティック・マークのほとんどは、受精後すぐに消されてしまう。核初期化とよばれるこの消去プロセスは、初期の胚細胞があらゆる細胞型に発展できるように、 両親からの遺伝子をリセットするのである。一方、母親と父親からの特定の遺伝子上のエピジェネティック・マークのいくつかは保存されなければいけない。 これらの遺伝子は“インプリント”と言い、胚の生存のために重要である。これらのインプリント遺伝子の適切な発現が、正常な胚の成長につながるのである。

  インプリント遺伝子のエピジェネティック・マークが保護されなかった場合、重度の胚発達異常が複数起こる。IMB責任研究員、デイボー・ソルター博士およびバーバラ・ノウルズ博士は、 遺伝的に同一の近交系マウスを研究に使用し、TRIM28欠損卵子から生じた胚は受精後どれも生き残らなかった事を見せた。胚は発生の様々な段階で死亡し、異なった発達障害をもっていた。 単一遺伝子の欠如による遺伝性疾患をもつ個人間では一貫して似たような障害が見られるが、母性TRIM28欠損マウスでは遺伝的に同一であるのに異なる奇形が見られた。

  これらの知見および核初期化におけるTRIM28の役割を解明するため、本論文の第一著者、ダニエル・メッサーシュミット博士は、A*STARシンガポール臨床化学研究所(SICS)客員教授、 英国ケンブリッジ大学のアン・ファーガソン博士と共に、発生において重要であることが知られているインプリント遺伝子のエピジェネティック状態および発現レベルを調べる包括的な研究を行った。 高度なマイクロアレイ解析および最先端の生化学的技術を用いて、この臨界期においてTRIM28の存在が重要であるだけでなく、TRIM28の生成量およびそのタイミングが、 その後のインプリント遺伝子の発現を大きく左右することが判明した。

  ゲノムインプリンティングは30年前、ウィスター研究所のデイボー・ソルター博士およびケンブリッジ大学のアジム・スラーニ博士によって始めて報告された。 最近、ソルター博士は核初期化および遺伝的インプリントの相互作用が、学校で教師が黒板に長い文字列を書くというアナロジーによって、説明できることを示唆した。 クラスの終わりに、後日授業で使うところをマーク(インプリント・マーク)し、残りは掃除のおばさんに消してもらう(初期化を行う)。

  「我々は長い間、この文字列の部分が消されないで残る理由が分かりませんでした。本研究によってそれがやっと解明されたのです!TRIM28が“掃除のおばさん”に 消す部分と消さない部分を指示するのです。」と、ソルター博士は説明する。「本研究によって、卵子内の母性遺伝子が、どのようにエピジェネティック遺伝を忠実に実行するのかが、 推察されるようになったのです。これらの知見は不妊症患者のために行われている体外受精に関係しているだけでなく、発達や疾患におけるエピジェネティック・メカニズムの重要性を 強調しているのです。」と、アジム・スラーニ博士は語る。

  「卵子のTRIM28欠損は、なぜ女性が何度も妊娠に失敗するのかを説明できます。胚は異なるステージで死亡し、複数の異なる障害を表すのです。」と、 本研究の責任著者、バーバラ・ノウルズ博士は語る。「エピジェネティック修飾の違いを比較し、その役割を解析することは、ヒトの発達および疾患の研究においてとても重要なのです。 本研究は核初期化において重要な構成要素を明らかにしました。われわれの研究は、患者の個別化細胞治療を行なうため検討すべき、臨床的情報の推定に役に立つでしょう。 本知見は、基礎研究における発見が生物学の謎を解き、患者の治療方針を組み立てる道を開いてくれることでしょう。」と、IMBディレクター、ブリジット・レーン教授は語る。


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17-9. 遺伝子がオン・オフされる仕組みはエピジェネティクスらしい!

  Cell, Volume 153, Issue 5, 1134-1148, 09 May 2013に、遺伝子の発現をオンーオフする仕組みはエピジェネティクスだとアメリカNIH管轄の研究で解明されたようだ。 各研究機関に委託し4年の歳月をかけて研究・まとめられたらしい。

  ではCell誌の論文の紹介です。
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Epigenomic Analysis of Multilineage Differentiation of Human Embryonic Stem Cells

Cell, Volume 153, Issue 5, 1134-1148, 09 May 2013

Wei Xie, Matthew D. Schultz, Ryan Lister, Zhonggang Hou, Nisha Rajagopal, Pradipta Ray, John W. Whitaker, Shulan Tian, R. David Hawkins, Danny Leung, Hongbo Yang, Tao Wang, Ah Young Lee, Scott A. Swanson, Jiuchun Zhang, Yun Zhu, Audrey Kim, Joseph R. Nery, Mark A. Urich, Samantha Kuan, Chia-an Yen, Sarit Klugman, Pengzhi Yu, Kran Suknuntha, Nicholas E. Propson, Huaming Chen, Lee E. Edsall, Ulrich Wagner, Yan Li, Zhen Ye, Ashwinikumar Kulkarni, Zhenyu Xuan, Wen-Yu Chung, Neil C. Chi, Jessica E. Antosiewicz-Bourget, Igor Slukvin, Ron Stewart, Michael Q. Zhang, Wei Wang, James A. Thomson

Highlights

Epigenome was mapped in depth for hESCs and four hESC-derived cell types
Lineage-restricted genes and regulatory sequences were identified in these cell types
Distinct mechanisms regulate lineage-restricted genes at early and late stages
Developmental genes tend to reside in large genomic domains devoid of DNA methylation

Summary

Epigenetic mechanisms have been proposed to play crucial roles in mammalian development, but their precise functions are only partially understood.
To investigate epigenetic regulation of embryonic development, we differentiated human embryonic stem cells into mesendoderm, neural progenitor cells, trophoblast-like cells, and mesenchymal stem cells and systematically characterized DNA methylation, chromatin modifications, and the transcriptome in each lineage.
We found that promoters that are active in early developmental stages tend to be CG rich and mainly engage H3K27me3 upon silencing in nonexpressing lineages.
By contrast, promoters for genes expressed preferentially at later stages are often CG poor and primarily employ DNA methylation upon repression.
Interestingly, the early developmental regulatory genes are often located in large genomic domains that are generally devoid of DNA methylation in most lineages, which we termed DNA methylation valleys (DMVs).
Our results suggest that distinct epigenetic mechanisms regulate early and late stages of ES cell differentiation.

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  BioQuick Newsの紹介記事です。

  NIHのEpigenome Roadmap Projectに参加していた大規模な研究機関合同研究チームが、2013年5月9日付「Cell」オンライン版で、ヒトの胚の発達初期に遺伝子が オン・オフされる仕組みを発表した。

  Ludwig Institute for Cancer Research のDr. Bing Ren、The Salk Institute for Biological Studies のDr. Joseph Ecker、Morgridge Institute for ResearchのDr. James Thomsonらが 指導するこの研究チームは、これまで知られていなかった遺伝子の現象が胚の発生だけでなく、がんの発生にも重要なカギを握っていると述べている。4年以上の歳月をかけて行われた実験と 分析のデータは公開されており、事実上すべてのバイオメディカルの分野で大きく貢献することが予想される。

    ヒトの卵子は、受精すると卵割を繰り返し、免疫細胞からニューロンにいたるまで人体のすべての細胞を創り出す。その胚発生の過程で、各世代の細胞は全遺伝子のうち 特定の遺伝子のみを発現し、他の遺伝子の発現を抑制することで前世代の細胞とは異なる機能を発揮する。Ludwig Instituteのメンバーで、 UC San Diego SchoolのDepartment of Cellular and Molecular Medicine教授を務めるDr. Renは、「スケールの大きな遺伝子技術を用い、 胚細胞とそれに続く世代の細胞が体のどの部分を形成していくかを決め、その部分に落ち着いていく過程で、ゲノム全体の各遺伝子がどのようにオン・オフされるかを調べた」と述べている。

  細胞が遺伝子を制御する一つの方法がDNAのメチル化で、DNAを形成する4つの塩基の1つ、シトシンにメチル基と呼ばれる分子を付加する。もう一つの方法は、 ヒストンと呼ばれるタンパク質に様々な化学修飾を加える方法で、細胞核内でDNAはこのヒストンの周囲に巻きつく形で存在している。H3K27me3と呼ばれる抑制型の修飾では、 H3と呼ばれるタイプのヒストンにメチル基を3個付加するという過程を取っている。Dr Renは、「この2種類の『エピジェネティックな』修飾手段が機能に関して かなりの違いがあるということはあまり考えられていない」と述べている。ただし、現在進められている研究でそういう問題もかなり解消されることになる。

  研究チームは、エピゲノムと呼ばれるそのような修飾をゲノム全体にわたって解析した結果、胚発生初期を制御するマスター遺伝子は、H3K27me3ヒストン・メチル化によって スイッチをオフにされる傾向があることを突き止めた。一方、細胞分化の後期段階を統制している遺伝子は、細胞が個別機能に特化していくにつれて主としてDNAのメチル化で 抑制されるようになる。Dr. Renは、「この分化過程に動物の成長の論理を探ることができる。ヒストンのメチル化を逆転させることは比較的簡単だが、DNAのメチル化を逆転させることは 複雑な過程で、大がかりな操作が必要になるだけでなく、人体に有害な突然変異をもたらす可能性がある。従って、胚の発生過程の様々な段階でマスター遺伝子を抑制しなければならない時には ヒストンのメチル化でこれを行い、細胞がすでに分化を終え、特定機能に落ち着き、もう遺伝子の活動が必要でなくなった段階でDNAのメチル化によって遺伝子のスイッチをオフにする というのは理屈にあっている」と述べている。

  さらに研究チームは、胚の発生全段階で、ヒト・ゲノムにはまったくDNAのメチル化が起きない部分が1,200箇所も各所に分散していることも突き止めた。しかも、胚の発生段階で マスター制御と考えられる遺伝子の大部分がこのような部分に集中していることが判明、研究チームはこのような部分をDNAメチル化の谷間 (DMVs)と名付けた。また、大腸がん細胞では、 DMVsに異常なメチル化が起きていることも突き止めた。いくつかの種類のがんでDNA異常メチル化が重要な働きをしていることは以前から知られていたが、このような新しい発見によって、 細胞のDNAメチル化機構そのものの変化が腫瘍成長に重要な関わりがあることが示唆されている。

  その他にも、研究チームは、活性化されると遺伝子の発現を強化するエンハンサーと呼ばれるDNA塩基配列調整機構を調べ、カタログ化した。その結果、エンハンサーと見られる機構を 103,000箇所に見つけ、6種類の細胞タイプでそれぞれの活性化と休眠化の機序を表にまとめた。研究者は、この研究で得たデータを今後何年もかけてふるいにかける作業を続けることになるだろう。 後成遺伝子の現象を生物学的に解析し、様々な細胞機能や病気を調査することができるのではないかと考えられる。Dr. Renは、 「このようなデータは、ヒトの発生初期の論理を理解する上で非常に役立つことと思う。しかし、私たちの研究の主要な成果は、バイオメディカル研究の分野で大規模な情報源を創造したことだ。 複雑な疾患の多くは、ヒトの発生初期段階に根ざしている」と述べている。

  後成遺伝子マッピングで作られたデータのコンピュータ解析には、ダラス所在University of TexasのDr. Michael Zhang研究室、La Jolla 所在University of CaliforniaのDr. Wei Wang 研究室が協力している。

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  ガラパゴス史観注:

 興味のある方は是非原著を読んでほしいのだが、上記BioQuick Newsの紹介記事だけでも詳しい方はすぐわかると思います。
 要するに遺伝子のメチル化は骨格のヒストンとDNA部分両方に起るらしいが、重要なことは、

 ●胚発生初期を制御するマスター遺伝子は、H3K27me3ヒストン・メチル化に
  よってスイッチをオフにされる傾向がある。
 ●一方、細胞分化の後期段階を統制している遺伝子は、細胞が個別機能に特
  化していくにつれて主としてDNAのメチル化で抑制されるようになる。
 ●この分化過程に動物の成長の論理を探ることができる。ヒストンのメチル
  化を逆転させることは比較的簡単だが、DNAのメチル化を逆転させることは
  複雑な過程で、大がかりな操作が必要になるだけでなく、人体に有害な突
  然変異をもたらす可能性がある。
 ●従って、胚の発生過程の様々な段階でマスター遺伝子を抑制しなければな
  らない時にはヒストンのメチル化でこれを行う。
 ●細胞がすでに分化を終え、特定機能に落ち着き、もう遺伝子の活動が必要
  でなくなった段階でDNAのメチル化によって遺伝子のスイッチをオフにす
  る。
と言うことらしい。

以上
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